Содержание:
В НИЦЭМ им. Гамалеи решают проблему устойчивости бактерий к антибиотикам
Начальник отдела медицинской микробиологии Центра им. Гамалеи, доктор биологических наук, профессор Наиля Зигангирова.
Что это и зачем необходимо, мы поговорили с руководителем группы разработчиков лекарства, начальником отдела медицинской микробиологии Центра им. Гамалеи, доктором биологических наук, профессором Наилей Зигангировой.
ВЫЖИВАЮТ САМЫЕ ПРИСПОСОБЛЕННЫЕ
— Говорят, что к 2050 году у нас вообще не останется эффективных антибиотиков. Согласны с таким прогнозом?
— Если ситуация не изменится — так и будет. Под изменением ситуации я подразумеваю использование новых подходов к разработке антибактериальных препаратов. Антибиотикорезистентность (устойчивость бактерий к антибиотикам, из-за которой лекарства перестают быть эффективными — прим. Ред.) — серьезнейшая проблема.
Антибиотик в переводе означает «против жизни». Препараты создавались для того, чтобы убивать бактерии в организме. Но в микромире тоже работает теория Дарвина — выживают наиболее приспособленные бактерии. И в дальнейшем этот антибиотик на них не действует. Нужно новое лекарство. И так бесконечно.
— Весь мир давно понял, что нужны новые подходы к созданию антимикробных препаратов, — говорит эксперт. — Наш заключался в том, что бактерию не обязательно убивать. Достаточно подействовать на те факторы, за счет которых она проникает в ткани, предотвращает иммунный ответ, размножается в организме. По научному такой подход называется подавлением вирулентных свойств. У бактерий много таких факторов. Надо выбрать один из самых значимых. Если его подавить, то инфекционный процесс не разовьется.
Подавлением вирулентности занимались не только мы, но и научные центры за рубежом, фармацевтические компании. В 2021 году ВОЗ в своем докладе сообщила, что клинические испытания проходят 32 препарата, работающие по альтернативным антибиотикам принципам подавления инфекции. В это число попали и мы. За это время мы завершили клинические испытания и прошли регистрацию. И первыми в мире зарегистрировали препарат, работающий по принципу, отличному от антибиотиков.
ОБЕЗОРУЖЕНЫ И ОБЕЗДВИЖЕНЫ
— Как работает ваш препарат?
— Он воздействует на так называемую систему секреции третьего типа. За этими словами скрывается способность бактерий выпускать токсины, убивающие иммунные клетки, которые сразу приходят к месту первого попадания микроба. Потом с помощью других токсинов происходит разрушение первого барьера – эпителиального, — и возбудитель проникает внутрь клетки. А еще этот механизм отвечает за подвижность бактерий и за способность создавать биопленки. Как известно, бактерии в организме и во внешней среде живут не в свободном виде, а формируют бактериальные сообщества, которые получили название биопленок. Также очень важно, что системой секреции третьего типа обладают исключительно патогенные микроорганизмы, следовательно, разрушая действие этого механизма, мы не можем повредить нашей здоровой микробиоте. У наших полезных бактерий системы секреции третьего типа нет.
— И что происходит с патогенами, если отключить эту систему?
— Бактерии становятся безопасными, как наша нормальная микрофлора. Но иммунная система по-прежнему воспринимает их как чужеродные. И клеткам-макрофагам больше ничего не мешает уничтожить пришельцев. Эта концепция была положена в основу разработки препарата и полностью оправдалась в ходе доклинических и клинических испытаний. Специалисты до сих пор задают нам вопросы, остаются ли патогены в организме, если отключить систему секреции третьего типа. Ответ: нет, не остаются. Иммунная система быстро справляется с ослабленным возбудителем. Синтезированное нами вещество, подавляя вирулентность, в конечном счете приводит к эрадикации (полному уничтожению – ред.) бактерий силами и возможностями самого организма.
— Как проходили клинические исследования?
— По одобренному Минздравом разрешению мы работали с пациентами со сложными заболеваниями и состояниями мочевыводящих путей, у которых на фоне этих заболеваний обострилась хроническая инфекция. Из этических соображений, когда мы в первый раз стали изучать препарат на пациентах, нам не разрешили использовать его в качестве монотерапии – только с антибиотиком. Это был один из цефалоспоринов 4 поколения. Вместе с ним пациенты получали наш препарат. В группе сравнения антибиотик давался с плацебо (пустышкой – прим. Ред.). Инфекции пациентов были вызваны широким спектром патогенов: там были и синегнойная палочка, и кишечная палочка, и Klebsiella pneumoniae – очень опасный возбудитель, который выходит на первую позицию в очень тяжелых внутрибольничных заболеваниях. А еще – протей, стафилококк, энтерококк. В общем – все основные возбудители, которые вызывают обострение у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. Пациентов в обеих группах лечили 7 дней. По завершении практически у всех пациентов было достигнуто излечение. Однако через 21 день после завершения терапии в группе с антибиотиком и плацебо излечение наблюдалось у 50% пациентов, а в группе с антибиотиком и фтортиазиноном – у 75%. Через три месяца в группе с антибиотиком рецидивы наблюдались у 22% пациентов, в группе с экспериментальным препаратом – у 2%. По всем меркам это очень хороший показатель. Стопроцентное отсутствие рецидивов, к сожалению, невозможно – у таких пациентов слишком сложные сопутствующие проблемы.
УСТОЯТ ЛИ УСТОЙЧИВЫЕ?
— В пандемию мы узнали много нового о лечении тяжелых инфекций, в том числе внутрибольничных. Теперь мы в курсе, что длительное нахождение человека на ИВЛ часто приводит к смерти, так как у пациента возникает пневмония, вызываемая внутрибольничными инфекциями, которые «не берет» уже ни один антибиотик. Теперь шансы пережить ИВЛ станут выше?
Click here to preview your posts with PRO themes ››
— Думаю, да. Когда шло клиническое испытание препарата на пациентах с инфекциями мочевыводящих путей, началась пандемия. И она, конечно, актуализировала проблему внутрибольничных пневмоний, и внутрибольничных инфекций вообще. Мы собрали большую коллекцию изолятов (возбудители бактериальных инфекций, циркулирующие в больницах – ред.) из больниц, которые работали с ковидными пациентами. Эти образцы были панрезистентны (устойчивы ко всем антибиотикам – прим. Ред.), их было реально нечем лечить. Это были уже упомянутые синегнойная палочка и клебсиелла, а также бактерии рода ацинетобактер, вызывающие наиболее тяжелые воспаления и вообще не поддающиеся терапии антибиотиками. Сначала нам надо было доказать, что синтезированное нами вещество будет работать с этой коварной тройкой. Когда доказали на животных, подали разрешение на проведение клинических исследований на пациентах на ИВЛ. Нас в этой работе поддержало правительство Москвы, которое приняло решение профинансировать эту работу. Исследование продолжается, в нем участвуют Институт Склифосовского, ГКБ им. В.В. Виноградова, ГКБ им. И.В. Давыдовского, ГКБ №24, «Коммунарка» — десять ведущих столичных медицинских центров. В рамках исследования препарат получают пациенты, которые только подключены к ИВЛ и у которых еще нет пневмонии. Наша задача – статистически достоверно показать, что мы можем предотвратить заражение. Исследование очень сложное, потому что пациенты тяжелейшие. Сначала работали с ковидом, а когда пандемия закончилась – начали подключать кардиологических и неврологических больных. Планируем завершить работу в конце 2024 года. Если получим хорошие результаты, сможем расширить показания к применению для профилактики внутрибольничных инфекций.
РЕШИТЬ ПРОБЛЕМЫ МУЖЧИН И ЖЕНЩИН
— Помимо внутрибольничных, есть и «обычные» инфекции…
— Это следующий шаг. И здесь снова необходимо проводить исследования. Вообще, 12 лет – это очень короткий срок для разработки оригинального препарата, учитывая, что мы стартовали с выбора молекулы. У нас большая программа по расширению показаний. Следующее исследование – монотерапия хронических простатитов у мужчин и хронических рецидивирующих циститов – у женщин, особенно у молодых. По статистике, почти каждая вторая женщина сталкивается с этой проблемой, а у 60% она становится хронической. Женщины годами ходят к врачам, но симптомы всякий раз возвращаются. Антибиотиками эту проблему решить не удается.
Мы можем чётко объяснить, как в отношении бактерий — возбудителей циститов и простатитов — может работать синтезированная нами молекула. Препарат способен проникать в предстательную железу, в переходный эпителий мочевого пузыря, в легкие – и подавлять резервуары, которые бактерии образуют внутри клеток. Еще одно исследование, которое проводится прямо сейчас, – это изучение возможности использования фтортиазинона для пациентов с муковисцидозом. Основная их проблема – это постоянные легочные инфекции, которые не удается вылечить, потому что они устойчивы к антибиотикам. Сейчас мы выделяем у таких пациентов патогенную флору и изучаем, насколько эффективен фтортиазинон в отношении этих возбудителей. Это необходимый этап перед переходом к клиническим испытаниям.
— Что говорят врачи?
— Когда мы рассказываем о препарате, говорят: неужели это работает? Механизм новый, и еще не все до конца в него поверили. Когда я выступаю на конференциях, аудитория иногда даже не знает, что спросить. Все привыкли, что есть антибиотики, которые должны убивать. А здесь другой подход. Конечно, врачи понимают, что такой препарат нужен, но хотят сначала убедиться, что он работает. При этом, запросов очень много. Известный российский врач Сергей Васильевич Царенко говорит, что через 10 лет мы вообще не будем прикрыты антибиотиками при проведении хирургических операций. Проблема резистентности, вероятно, еще опаснее, чем принято считать.
— Препарат вышел в гражданский оборот. Где и в каких объемах он производится?
— Выпускается нашим производственным филиалом, он называется «Медгамал». Но объемы очень небольшие: одной серии хватит на лечение 300-400 человек, а продолжительность производственного цикла одной серии – полтора месяца.
МУТАНТ НЕУБЕДИТЕЛЬНЫЙ
— Что означает ваш прорыв в контексте глобальной борьбы с антибиотикорезистентностью?
— Мы разработали соединение нового класса с альтернативным антибиотикам механизмом действия. Мы доказали, что оно эффективно борется с антибиотикорезистентными возбудителями – и не вызывает резистентности. Это четыре критерия, которые ВОЗ обозначила как ключевые при разработке новых антибактериальных препаратов. Мы выполнили их все.
— Как доказывали отсутствие резистентности?
— Мы уже три года пытаемся получить устойчивые к нашему препарату мутанты. И в пробирке и в организме животного. И пока не получается. При этом если проделать тот же опыт с антибиотиком — любым, — то уже через 10-15 дней можно получить полностью невосприимчивую к нему бактерию. За рубежом опубликована статья группы учёных которые проверяли возможность возникновения устойчивости к препарату, который тоже подавляет систему секреции третьего типа (у них другая молекула). И только в результате мощного мутагенеза в условиях действия различных факторов они смогли отобрать один устойчивый мутант, но и там до конца не ясно, действительно ли мутировал ген, связанный с секрецией.